Болезнь Виллебранда: что это такое, симптомы, лечение

Болезнь Виллебранда — что это такое? Симптомы и лечение

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) – генетическая патология крови, обусловленная сниженной активностью или недостатком фактора Виллебранда (VWF). Встречается заболевание с частотой 1–2 случая на 10 000 человек. Причем среди наследственных геморрагических диатезов оно стоит на третьем месте.

Болезнь Виллебранда может сочетаться с гипермобильностью суставов и слабостью связок, повышенной растяжимостью кожи, соединительнотканной дисплазией, пролапсом сердечных клапанов (синдромом Элерса – Данлоса).

Что это такое?

Болезнь Виллебранда — наследственное заболевание крови, характеризующееся возникновением эпизодических спонтанных кровотечений, которые схожи с кровотечениями при гемофилии. Причина кровотечений — нарушение свертываемости крови из-за недостаточной активности фактора Виллебранда, который участвует в адгезии тромбоцитов на коллагене и защищает VIII фактор от протеолиза. 

Причины

Одной из частей системы гемостаза человеческого организма является фактор Виллебранда (ФВ), выполняющий две основные функции:

• запускает механизм адгезии (приклеивания) тромбоцитов к месту повреждения кровеносного сосуда;
• стабилизирует фактор свертывания VIII, циркулирующий в крови.

Различные генетические нарушения обусловливают дефект синтеза фактора Виллебранда, в результате чего он вырабатывается в недостаточном количестве (в некоторых случаях его синтез вообще невозможен).

Возможен и вариант болезни, при котором количество ФВ оптимально, но сам белок – дефектен и не может выполнять свои функции. В результате дефицитом ФВ страдает по разным данным от 0,1 до 1% популяции.

Впрочем, часто эта болезнь протекает легко и может быть вообще не диагностирована.

Классификация

Различают несколько клинических типов болезни Виллебранда — классический (I тип); вариантные формы (II тип); тяжелую форму (III тип) и тромбоцитарный тип.

1. При самом распространенном (70-80% случаев) I типе болезни происходит небольшое или умеренное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме (иногда чуть меньше нижней границы нормы). Спектр олигомеров не изменен, но при форме Винчеза отмечается постоянное присутствие сверхтяжелых мультимеров VWF.
2. При II типе (20-30% случаев) наблюдаются качественные дефекты и снижение активности фактора Виллебранда, уровень которого находится в границах нормы. Причиной этого могут быть отсутствие или дефицит высоко- и среднемолекулярных олигомеров; избыточная аффинность (сродство) к рецепторам тромбоцитов, снижение ристомицин-кофакторной активности, нарушение связывания и инактивация VIII фактора.
3. При III типе фактор Виллебранда в плазме практически полностью отсутствует, активность VIII фактора низкая.

Также существует тромбоцитарный тип данной болезни, который характеризуется повышением чувствительности тромбоцитарных рецепторов к высокомолекулярным мультимерам фактора Виллебранда.

Симптомы

Симптоматика болезни Виллебранда крайне многообразна: от незначительных эпизодических кровотечений до массивных, изнуряющих, приводящих к выраженной кровопотере.

Признаки, характерные для болезни Виллебранда:

• тяжелые, длительные или спонтанно возобновляющиеся кровотечения после незначительных хирургических вмешательств, экстракции зубов;
• подкожные гематомы, появляющиеся после незначительных травмирующих воздействий или самопроизвольно
• кровоточивость более 15 минут после незначительных ранений или спонтанно рецидивирующая кровоточивость спустя 7 суток и более после травмы;
• геморрагическая сыпь на коже;
• тяжелая анемия;
• интенсивные, длительные менструации;
• спонтанные носовые кровотечения длительностью более 10 минут или требующие в силу интенсивности медицинского вмешательства;
• кровь в испражнениях при отсутствии патологии ЖКТ, способной спровоцировать развитие желудочно-кишечных кровотечений.

Чаще повышенная кровоточивость отмечается в детском возрасте, снижаясь по мере взросления, в последующем наблюдается чередование обострений и ремиссий. 

Диагностика

Диагностика при болезни Виллебранда требует непременного участия специалистов-гематологов.

Поставить диагноз на уровне поликлиники или детской консультации невозможно из-за отсутствия возможностей лабораторий этих учреждений в проведении специфических диагностических тестов, иммуноферментных технологий. Врач предполагает болезнь при опросе родственников, осмотре пациента и учете сведений из анамнеза.

Более того, имеющиеся тесты различаются по чувствительности и диагностической значимости. Поэтому выработан алгоритм обследования предполагаемого больного.

1. Сначала изучается коагулограмма со всеми показателями свертываемости, включая время кровотечения. Анализ можно провести в своей поликлинике. При обнаружении патологических отклонений пациента направляют в гематологический центр.
2. Для выявления конкретного типа заболевания, качественной стороны дефекта используют сравнение нарушенной агрегационной способности под влиянием ристоцетина с нормальной — при воздействии коллагена, тромбина, АДФ, адреналина.
3. Основным методом выявления в крови снижения количества фактора VIII является определение активности тромбоцитов больного, обработанных формалином, в реакции с раствором ристоцетина.
4. С помощью коллагенсвязывающей методики выявляют нарушенную функциональную способность фактора VIII, конкретный тип заболевания.

В диагностике сопутствующих поражений слизистых оболочек необходимы:

• осмотр отоларинголога;
• эзофагогастродуоденоскопическое исследование;
• колоноскопия (осмотр кишечника).

Для лечения важно выявление сосудистых образований в виде извитости, ангиом, расширений до 2мм, которые способствуют кровотечению. 

Как лечить болезнь Виллебранда

Основу лечения болезни Виллебранда составляет заместительная трансфузионная терапия. Она направлена на нормализацию всех звеньев гемостаза. Больным вводят гемопрепараты, содержащие фактор Виллебранда — антигемофильную плазму и криопреципитат. Заместительная терапия способствует повышению биосинтеза дефицитного фактора в организме.

1. Остановить небольшое кровотечение поможет давящая повязка, гемостатическая губка, обработка раны тромбином.
2. Кровоостанавливающим эффектом обладают лекарственные препараты: «Десмопрессин», антифибринолитики, гормональные пероральные контрацептивы при маточным кровотечениях.
3. На кровоточащую рану наносят фибриновый гель.
4. При гемартрозе накладывают на ногу гипсовую лонгету, прикладывают холод и придают конечности возвышенное положение. В дальнейшем больным назначают УВЧ и ограничение нагрузки на сустав. В тяжелых случаях проводят пункцию сустава под местной анестезией.

Для лечения болезни крови 1 и 2 типа применяют «Десмопрессин» — препарат, стимулирующий выброс в системный кровоток ФВ. Его выпускают в форме назального спрея и раствора для инъекций. Когда этот препарат оказывается неэффективным, проводят заместительную терапию плазменным концентратом ФВ.

К антифибринолитикам относятся аминокапроновая и транексамовая кислоты. Их вводят внутривенно капельно или принимают внутрь.

Препараты на основе этих кислот наиболее эффективны при маточных, желудочно-кишечных и носовых кровотечениях. «Транексам» — основное средство в лечении легкой формы БВ.

В тяжелых случаях препарат применяют в сочетании со специфическими гемостатиками — «Этамзилатом» или «Дициноном».

Профилактика

Профилактика данной патологии заключается в соблюдении осторожности (от получения травм), отказе от приёма препаратов, нарушающих свертывающие свойства крови, а также своевременном обращении к врачу и начале лечения.

Внимание: необъяснимая кровоточивость! Как не пропустить болезнь Виллебранда?

В хирургии, травматологии, акушерстве, реаниматологии иногда возникают опасные ситуации, когда у пациента вдруг начинается сильное кровотечение, которое совершенно не поддается остановке традиционными способами. Или появляется небольшая кровоточивость, которая не прекращается неделями, приводя к тяжелой анемии. 

Следует помнить, что в таких случаях причиной может быть врожденная патология системы свертывания крови, связанная с дефицитом фактора Виллебранда. Заболевание не такое уж редкое, встречается приблизительно у одного человека из 100.

 К сожалению, осведомленность и врачей первичного звена, и узких специалистов о болезни Виллебранда недостаточна.

Диагностика сложна по причине широкой вариабельности клинических и лабораторных показателей, из-за чего патологию даже называют «медицинским хамелеоном».

Екатерина Кабаева, доцент кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, кандидат мед. наук.О том, как заподозрить болезнь Виллебранда, куда направить пациента для постановки диагноза, как определить тактику лечения и профилактики кровотечений, «Медвестнику» рассказала доцент кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, кандидат мед. наук Екатерина Кабаева.

Фактор Виллебранда и его роль в системе гемостаза

Фактор Виллебранда (vWF) представляет собой сложный белок, который в организме синтезируется только двумя типами клеток: эндотелиальными клетками и мегакариоцитами.

Зрелый vWF выделяется непосредственно в плазму крови либо хранится в тельцах Вайбеля — Паладе эндотелиальных клеток и в альфа-гранулах тромбоцитов. Белковый мономер vWF состоит из 2 050 аминокислотных остатков.

Мономеры собираются в димеры и мультимеры, которые могут быть очень крупными, их размер контролируется металлопротеиназой ADAMTS-13.

Екатерина Кабаева:

В системе гемостаза vWF задействован в двух важных процессах. Во-первых, он является белком-носителем фактора свертывания VIII (FVIII). Во-вторых, при повреждении сосудистой стенки vWF обеспечивает связывание тромбоцитов друг с другом и с сосудистой стенкой, что приводит к остановке кровотечения в области раны.

При недостатке vWF  не запускается каскадный процесс свертывания крови, не происходит первичного тромбоцитарного гемостаза, и кровотечение долго не останавливается. При высоких уровнях vWF и FVIII, наоборот, повышается свертываемость крови и возникает риск артериальных и венозных тромбозов.

Екатерина Кабаева:

Помимо этого vWF является модулятором VEGF-зависимого ангиогенеза, его дефицит может быть причиной нарушения сосудистой плотности и ангиодисплазии. Это имеет значение для развития и нормального функционирования плаценты у беременных. Описано также участие vWF в клеточной пролиферации, метастазировании опухолевых клеток.

Причина болезни — генетическая мутация

Болезнь Виллебранда получила свое название по имени финского врача, который в 1926 году опубликовал сообщение о 13-летней девочке, умершей от кровотечения во время менструального цикла. Четыре ее сестры умерли от кровотечений в возрасте от 2 до 4 лет. Спустя десятилетия был открыт белок (vWF), дефицитом которого обусловлена болезнь, а позже ген, отвечающий за синтез этого белка.

Екатерина Кабаева:

Ген vWF расположен на коротком плече 12-й хромосомы, в настоящее время описано порядка 100 его мутаций. Патогенез болезни Виллебранда обусловлен нарушением синтеза vWF и его дефицитом.

Выделяют три типа: 1-й — частичный количественный дефект; 2-й — качественный дефект (четыре подтипа), 3-й — глубокий дефицит или полное отсутствие vWF. Для установления подтипов используются различные тесты, в т. ч.

мультимерный анализ vWF.

Наследование болезни происходит по аутосомно-доминантному типу, то есть больной ребенок рождается у больных родителей, если они гомозиготны, с вероятностью 100 %, если гетерозиготны — 75 %.

Вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей — 0 %.

Для некоторых подтипов 2-го типа характерно аутосомно-рецессивное наследование, когда вероятность рождения больного ребенка у здоровых гетерозиготных родителей составляет 25 %.

Распространенность

Екатерина Кабаева:

В Беларуси стоят на диспансерном учете всего 203 пациента с болезнью Виллебранда. Данные собираются в Минском клиническом консультативно-диагностическом центре, где ведется регистр всех коагулопатий.

Выявляемость во многом зависит от осведомленности врачей, а также от применяемых методов скрининга. У абсолютного большинства пациентов болезнь протекает в легкой или бессимптомной форме.

Частота форм с тяжелыми геморрагическими проявлениями составляет 1:20000.

Частота встречаемости болезни Виллебранда в популяции примерно 1 %, и с учетом населения страны таких пациентов может быть до 95 тысяч. Болезнь чаще выявляется у женщин, что обусловлено особенностями физиологии (месячные, беременность, роды).

 

Клинические  проявления

Основным проявлением болезни Виллебранда является геморрагический синдром: микроциркуляторный (1-й, 2-й тип), смешанный (тяжелый 1-й, 3-й тип), гематомный (тяжелый 2-й тип).

Екатерина Кабаева:

У детей с раннего детства отмечается повышенная кровоточивость при травмах, порезах, носовые кровотечения, кровоточивость десен, частое появление синяков на теле. У девочек тяжелые обильные месячные.

Характерный признак — кровотечение после удаления зуба, которое не останавливается сутки и больше. У некоторых пациентов с легкими формами первым эпизодом может стать хирургическое вмешательство, которое осложняется кровотечением, требующим переливания крови.

У женщин болезнь впервые может проявиться во время беременности (самопроизвольное прерывание, послеродовые кровотечения). 

Все типы болезни Виллебранда в разной степени сопровождаются ангиодисплазиями, особенно 2-й и 3-й тип. У 20 % может быть острая и хроническая потеря крови в ЖКТ, многим требуется постоянное переливание крови.

• Меноррагии — высокоспецифичный  признак болезни Виллебранда
• До 90 % женщин с болезнью Виллебранда страдают тяжелыми меноррагиями.
• Екатерина Кабаева:

Если женщина жалуется на обильные менструальные кровотечения на протяжении нескольких последовательных циклов, то гинеколог должен насторожиться в отношении болезни Виллебранда. Примерно у 15–20 % пациенток с такой жалобой при дальнейшем обследовании лабораторно подтверждается болезнь Виллебранда.

Объективным показателем меноррагии является общая менструальная кровопотеря более 80 мл. Ориентироваться следует на 3 признака: низкий уровень ферритина либо гемоглобина в крови, сгустки более 2,5 см в диаметре, необходимость менять прокладку или тампон чаще, чем через час.

По данным CDC (Центров по контролю и профилактике заболеваний США), у половины женщин с болезнью Виллебранда встречаются геморрагические кисты яичников, у 30 % эндометриоз. Гистерэктомию (удаление матки) приходится выполнять 26 % таких пациенток.

Екатерина Кабаева:

К сожалению, гинекологи почему-то не направляют женщин с меноррагиями на дополнительное исследование системы гемостаза, а если направляют, то исследование ограничивается лишь рутинными тестами.

Проблема касается не только нашей страны. Так, по данным опросов, проведенных в США, только 17 % гинекологов назначают рутинные тесты для оценки системы гемостаза у женщин и лишь 4 % осведомлены о необходимости рассматривать болезнь Виллебранда в качестве причины меноррагии.

Постановка диагноза

При подозрении на болезнь Виллебранда первоначально следует определить: число тромбоцитов, время кровотечения, протромбиновое время, АЧТВ, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ). При отклонении показателей от нормы пациента следует направить к гематологу для подтверждения или исключения диагноза и определения дальнейшей тактики.

При верификации диагноза выполняются специфические коагулологические исследования, в частности определяется активность vWF, антиген vWF, FVIII, соотношение vWF:RСo/vWF:Ag, в неясных случаях анализ мультимеров vWF.

Екатерина Кабаева:

Большинство международных протоколов приводит нормальный диапазон активно- сти vWF 0,5–1,5 МЕ (50–150 %).

В соответствии с рекомендациями Британского комитета по стандартам в гематологии и Американского общества гематологов, болезнь Виллебранда определяется при снижении активности vWF менее 0,3 МЕ (30 %).

Варианты с наличием клинических геморрагических проявлений и снижением vWF от 50 % до 30 % (0,5–0,3 МЕ) расцениваются не как болезнь Виллебранда, а как нарушение первичного гемостаза со снижением vWF.

Заметная нормальная вариабельность vWF (50–150 %) обусловлена влиянием различных причин: стресс, физические нагрузки, пожилой возраст, воспалительные заболевания, патология печени, почек, щитовидной железы, онкопатология, прием гормонов, оральных контрацептивов. Значительно варьирует vWF в фазе менструального цикла и во время беременности.

Екатерина Кабаева:

Поэтому при верификации диагноза обязательно берутся образцы крови в разные периоды и при различных обстоятельствах. Особенно это важно при диагностике легких форм заболевания. Еще один важный момент, который следует учитывать, — группа крови пациента. У лиц с I (0) группой крови уровень vWF в норме снижен примерно на 30 % по сравнению  с другими группами, особенно IV (AB).

Так, референсный диапазон нормы активности vWF при первой группе 48–200 %, четвертой — 60–120 %. Игнорирование этой информации может привести к гипердиагностике болезни Виллебранда у здоровых людей с I (0) группой крови и невыявлению болезни у лиц с IV (AB) группой.

В Беларуси тесты на определение уровней vWF и FVIII проводятся на региональном уровне — в гематологических отделениях областных больниц, в Минске — детям в РНПЦ ДОГИ, взрослым — в Минском НПЦ ХТиГ, а также в Минском ККДЦ. Анализ выполняется на основе венозной крови.

Лечение геморрагического синдрома  и остановка кровотечения

Показаниями для лекарственной терапии при болезни Виллебранда являются: спонтанные кровотечения; рецидивирующие кровотечения, снижающие качество жизни; подготовка пациентов к хирургическим вмешательствам; ведение пациенток при беременности и родах. 

Основные лекарственные средства: десмопрессин (в виде спрея и для подкожного введения), транексамовая кислота (перорально или внутривенно). Для профилактики и остановки кровотечений при тяжелых формах — заместительная терапия концентратами vWF/FVIII.

При носовых кровотече-ниях применяется местное сдавливание, лед, тампонада, прижигание, выявление местной причины, особенно в детском и подростковом возрасте, местная терапия тромбином, интраназально десмопрессин, внутривенно концентрат FVIII.

Екатерина Кабаева:

Десмопрессин в виде спрея очень удобен для остановки носовых кровотечений, однако он не показан детям до 3 лет. Кроме того, важно знать, что он применяется в течение не более 5 дней, а лучше не более 3 дней. Это связано с тем, что препарат способствует выбросу vWF из депо, за 3–5 дней оно полностью опустошается, и дальнейшее применение препарата не имеет смысла.

Если нужно остановить сильное носовое и другие кровотечения: транексамовая кислота перорально 25 мг/кг или внутривенно 10 мг/кг 3–4 раза в сутки 7–10 дней, полоскание полости рта 10 мл 5 % раствором 4 раза в сутки (можно пить), но этот препарат противопоказан при гематурии и тромбофилии. Концентрат vWF 20–50 МЕ на 1 кг веса 1 раз в сутки.

Екатерина Кабаева:

В экстренных ситуациях, когда пациент поступает по скорой с сильным кровотечением, его анамнез неизвестен, диагноз болезни Виллебранда установлен ранее не был, но на самом деле у него болезнь имеется, то остановить кровотечение традиционными способами очень сложно.

При попытках остановить плазмой потребуется как минимум 3–4 литра, бывало, переливали 10 и больше литров за несколько дней. Криопреципитат как источник vWF и FVIII тоже потребуется в большом количестве — 20–30 доз. Если же в такой ситуации сразу вводится концентрат vWF/FVIII, то достаточно всего 2–3 флакона препарата (2 000–3 000 МЕ) для остановки кровотечения.

Меноррагии: препараты железа перорально, комбинированный пероральный контрацептив или его аналог, транексамовая кислота 1 г 3 раза в день во время менструации или  4 раза в день за сутки до начала менструации. Десмопрессин интраназально или подкожно на 1-й и 3-й день менструации. В тяжелых случаях — удаление эндометрия или гистерэктомия.

Подготовка пациентов к хирургическому вмешательству. При легких формах 1-го и 2-го типа — транексамовая кислота 4 г/сутки со дня, предшествующего хирургической операции, в течение 7 дней. Десмопрессин 0,3 мг/кг один раз при небольшой операции, ежедневно при серьезном хирургическом вмешательстве. Ограничение приема жидкости и контроль за электролитами.

При среднетяжелых и тяжелых формах 1, 2, 3-го типов — концентрат vWF/FVIII 2 раза в день до заживления раны. Максимально 50 МЕ/кг массы тела, затем 25. Для типа 2В — трансфузия тромбоцитов во время и после операции. Транексамовая кислота при вмешательствах на слизистой. Во всех случаях — корректировка частоты введения и дозы препаратов в соответствии с результатами лабораторных тестов.

Ведение беременности и родов

Екатерина Кабаева:

Дефицит vWF нарушает формирование плаценты и ее функционирование. Без грамотной тактики ведения пациентки с болезнью Виллебранда у 33 % беременность спонтанно прерывается в первом триместре. Риск послеродовых кровотечений составляет 37 %.

Характерные жалобы, отклонение коагулограммы от нормы, невынашивание беременности в анамнезе, наличие семейного анамнеза позволяют заподозрить болезнь Виллебранда и направить беременную на консультацию к гематологу. Основная сложность состоит в том, что в норме vWF в процессе беременности повышается, иногда в 3 и более раз, что может привести к ошибкам при оценке показателя.   

При установленном диагнозе необходимо наблюдение гематолога с определением уровней vWF и FVIII, особенно в течение 1-го и 3-го триместров.

В зависимости от степени дефицита vWF ведется беременность и определяется тактика родов.

При необходимости назначается профилактическое лечение — заместительная терапия препаратом, содержащим vWF и FVIII. Проводится контроль уровней vWF и FVIII после родов.

Екатерина Кабаева:

Если к концу беременности показатель vWF нормализуется (выше 50 %), то геморрагическая поддержка во время родов может не потребоваться.

Однако следует помнить, что сразу после родов уровни vWF/FVIII могут резко упасть в течение 6 часов, увеличив риск послеродового кровотечения.

Поэтому пациенток следует обязательно наблюдать в течение нескольких дней из-за риска послеродового кровотечения, иногда такой риск сохраняется до месяца.

При тяжелых формах болезни Виллебранда с глубоким дефицитом vWF при наличии геморрагического синдрома показана профилактика кровотечений путем введения концентрата vWF в дозе 20–50 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю.

При родах он назначается в начале схваток и далее в течение 7 дней, в тяжелых случаях до 35 дней. Транексамовая кислота 4 г в сутки. В процессе родов нельзя использовать вакуум-экстрактор, щипцы, скальповые электроды.

Новорожденному перорально вводится витамин К.

Мультидисциплинарный  подход

Екатерина Кабаева:

Выявление пациентов с болезнью Виллебранда зависит от осведомленности врачей, а успех лечения — от грамотных действий, мультидисциплинарного наблюдения (гематолог, гинеколог, хирург, оториноларинголог и др.), сложного лабораторного обеспечения.

Напоминаю, что на нашей кафедре клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО регулярно проходят курсы повышения квалификации по гемостазу, ДВС-синдрому, гемофилиям, болезни Виллебранда для анестезиологов-реаниматологов, гематологов-трансфузиологов, хирургов и других специалистов. Обучаем, как заподозрить, провести дифференциальную диагностику, вести таких пациентов.

Екатерина Кабаева также анонсировала открытие кабинета гемостаза и наследственных коагулопатий на базе Минского НПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии.

Сюда будут направляться для консультаций пациенты с различными патологиями свертывающей системы крови, в т. ч. для дифференциальной диагностики в неясных случаях.

Консультировать пациентов будут сотрудники кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, а также врачи-гематологи-трансфузиологи центра.

Недостаточно прав для комментирования

Недуг в наследство: чем опасна болезнь Виллебранда?

Сегодня согласно официальной статистике в России гемофилией страдают около 8,5 тысяч пациентов, хотя когда -то эта патология считалась царской болезнью.  Гемофилия- наследственное заболевание, обычно проявляющееся только у мужчин,  в то время как женщины выступают в качестве носительниц гена.

Конечно, самой известной носительницей гемофилии в истории стала королева Виктория. Предположительно, эта мутация произошла в её генотипе de novo, так как в семьях ее родителей не были зарегистрированы больные гемофилией.

Наиболее распространенные формы заболевания —  классическая гемофилия типа А и гемофилия типа В, при которых развивается недостаточность VIII тромбообразующего фактора или фактора плазмы IX (Кристмаса).

В отличие от гемофилии, которой страдают только мужчины, существует еще один наследственный геморрагический диатез, которому подвержены и женщины — болезнь Виллебранда. Эта патология, наследуемая по аутосомно-доминантному типу, намного тяжелее диагностируется и зачастую пациент узнает о ней  лишь во время тяжелых травм,  хирургических вмешательств и других критических состояниях.

В мире болезнь Виллебранда встречается с частотой у 1 человека из 100. В России по официальным данным распространенность составляет 0,001 %, однако многие эксперты полагают, что реальное число пациентов гораздо больше. Низкую выявляемость болезни можно объяснить преобладанием легких и бессимптомных форм, а также сложностью диагностики.

Основная масса больных гемофилией и болезнью Виллебранда – люди трудоспособного возраста, именно поэтому на первый план выступают мероприятия, направленные на профилактику осложнений.  При болезни Виллебранда возникает недостаточность фактора Виллебранда, белка, играющего важную роль в регуляции адгезии тромбоцитов к коллагену субэндотелия и защищающего VIII фактор от протеолиза.

Кроме того снижается содержание серотонина и развивается патологическая дилатация сосудов и повышение их проницаемости. Стоит подчеркнуть, что именно при данной патологии наблюдаются самые длительные кровотечения, так как повреждены все три звена гемостаза.

Существует также приобретенный синдром Виллебранда, характерный для пациентов с аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями и обусловленный образованием ингибитора против фактора Виллебранда.

Клиническое течение болезни Виллебранда может существенно снизить качество жизни, приводить к ранней и стойкой утрате трудоспособности, а в тяжелых случаях даже к летальному исходу.

Долгое время заболевание рассматривалось как одна из форм гемофилии, так как многие проявления болезни Виллебранда схожи  с симптомами данной нозологии.  Однако лечение гемофилии не всегда оказывалось эффективным в случае болезни Виллебранда.

В связи с этим в марте 2015 г вступил в силу новый Перечень лекарственных препаратов, в котором лечение болезни Виллебранда было вынесено в отдельный пункт.

К наиболее патогномоничным симптомам болезни Виллебранда относят кровотечения из слизистых полости рта, носа, внутренних органов, а также появление долго не проходящих синяков.

В отличие от гемофилии, которую обнаруживают еще при рождение, болезнь Виллебранда, особенно ее легкие формы, диагностируют лишь в подростковом возрасте или при проведение инвазивных вмешательств, когда кровотечение бывает трудно остановить.

Выраженность проявлений может варьировать от легких форм до весьма тяжелых вариантов с длительными кровотечениями самой разнообразной локализации, формированием гематом и кровоизлияний в мягкие ткани, суставы и внутренние органы. При таких формах дети уже к 12-15 годам становились инвалидами и редко доживали до 30 лет.

Сегодня благодаря достижениям мировой науки пациенты с нарушениями свертываемости крови, могут жить полноценной жизнью, получать образование, работать, успешно социализироваться. Продолжительность и качество их жизни находится на том же уровне, что и у здорового человека.

При подозрение на болезнь Виллебранда необходимо исследование крови на качественные и количественных характеристики фактора Виллебранда.

Наиболее часто применяются следующие диагностические тесты: ристомицин кофакторная активность, агрегация тромбоцитов с ристомицином, коллаген связывающая активность фактора Виллебранда, фактор VIII связывающая активность фактора Виллебранда или анализ мультимеров.

Вместе с тем остается еще несколько вопросов, над которыми стоит работать. Как часто нужно проводить диагностику? Какие пациенты нуждаются в ней ? Как оценивать норму? Более того, активность фактора Виллебранда постоянно изменяется. Она может повышаться при стрессе или снижаться с уменьшением концентрации эстрогенов у женщин.

Лечение болезни Виллебранда разделяют на специфическое и неспецифическое. Наиболее важным патогенетически обусловленным моментом, является введение гемопрепаратов, содержащих комплекс фактора VIII и фактора Виллебранда.

Открытым остается вопрос, какие кровотечения следует лечить с помощью заместительной  терапии и какая должна быть доза препаратов с фактором Виллебранда?  Трансфузию следует начинать за несколько дней до предполагаемых хирургических операций, так как коррекция гемостаза происходит постепенно.  Переливание тромбоцитарной массы или применение препаратов, воздействующих на тромбоциты, не эффективно, так как в данном случае дисфункция тромбоцитов возникает вторично.  При легкой и средней степени тяжести и развитии кровотечений микроциркуляторного типа доказана эффективность аминокапроновой кислоты.

В настоящее время в России действует программа «7 нозологий», которая предназначена для лечения больных семью редкими и дорогостоящими нозологиями за счет средств федерального бюджета. Благодаря этой программе значительно сократился процент инвалидизации, улучшилось качество жизни  пациентов и снизился риск жизнеугрожающих кровотечений.

  Преимуществом программы «7 нозологий» стало предоставление лекарственной помощи  по нозологическому принципу, а не по статусу инвалидности.

Крайне важно сохранить действующую систему лекарственного обеспечения и централизованную закупку препаратов, так как для некоторой категории пациентов эта программа становится единственной возможностью поддерживать и сохранять собственную жизнь.

Список используемой литературы:

1. Christine A. Lee, Rezan A. Kadir, Peter A. Kouides: Inherited Bleeding Disorders in Women.

2. Chandler WL, Peerschke EI, Castellone DD, Meijer P (June 2011). «Von Willebrand factor assay proficiency testing. The North American Specialized Coagulation Laboratory Association experience». Am. J. Clin. Pathol. 135 (6): 862–9.
3. «Molecular basis of von Willebrand disease and its clinical implications». Haematologica 89 (9): 1036. 1 September 2004.

Подготовила: Драпкина Ю.С.

Болезнь Виллебранда: диагностика. Лечение болезни фон Виллебранда, тип синдрома Виллебранда

Клинически выделяют несколько разновидностей, характеризующих зарождение и протекание патологии. Они варьируются по степени тяжести и составу крови, выявленному при анализе. Существуют такие типы заболевания:

• I — классический. Считается наиболее распространенным и составляет около 80 % всех зарегистрированных случаев. Характеризуется потерей незначительной процентной доли фактора Виллебранда — белка, отвечающего за свертываемость. Вызывает слабые и средние по тяжести нарушения. Не всегда требует лечения.
• II — вариантная форма. Выявляется приблизительно у 15 % больных. Характеризуется значительным снижением фактора Виллебранда. Провоцирует кровотечения средней степени с уклоном в серьезные.
• III — тяжелая форма. При нем фактор Виллебранда отсутствует практически полностью. Редкая и чрезвычайно опасная разновидность патологии. Сопровождается кровоизлияниями в полости организма и очень низкой свертываемостью.

В большинстве случаев болезнь фон Виллебранда носит перманентный неизменяющийся характер. Ухудшения сопровождают заболевания других органов, неправильное лечение или его отсутствие, игнорирование здорового образа жизни. Переход одной стадии патологии в другую практически невозможен.

Отличие гемофилии от болезни Виллебранда

Эти недуги во многом схожи. Они характеризуются одинаковой симптоматической частью — внешними и внутренними кровотечениями, плохой свертываемостью, образованием гематом. При этом о болезни Виллебранда слышало гораздо меньшее количество людей, чем о гемофилии. Это можно объяснить так:

• смертность от второго заболевания значительно выше;
• симптомы проявляются намного ярче;
• гемофилия носит «аристократический» статус и широко известна по случаям королевы Виктории и цесаревича Алексея.

Болезнь Виллебранда характеризуется низким содержанием фактора VIII, тогда как при родственной патологии он содержится в достаточном количестве. При гемофилии не формируется фибриновый сгусток, позволяющий тромбоцитам образовывать «заплатку» для поврежденного сосуда. Нередко патологии путают одну с другой по таким причинам:

• пониженное содержание тромбоцитов;
• неправильное функционирование фактора VIII;
• замедленное формирование тромбов или невозможность этого процесса;

Нередко для лечения обоих заболеваний используются похожие методы и средства медикаментозного воздействия. Генетическая природа патологий обусловливает невозможность избавления от недуга и позволяет проводить исключительно местную симптоматическую терапию. При этом соблюдение правил безопасности и рекомендаций врача делает жизнь с этими диагнозами вполне комфортной.

Болезнь Виллебранда

Болезнь Виллебранда – это наследственное заболевание крови, характеризующееся нарушением ее свертываемости.

Процесс свертывания крови – гемостаз достаточно сложен и состоит из ряда последовательных стадий. Конечным результатом является образование тромба, который надежно закупоривает место повреждения сосуда.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев гемостаза из-за сниженного количества либо полного отсутствия фактора Виллебранда – сложного белка, обеспечивающего фиксацию тромбоцитов между собой и на внутренней стенке сосуда.

Основным проявлением заболевания являются кровотечения различной степени выраженности. В большинстве случаев тяжелые кровотечения возникают при травмах или инвазивных процедурах.

Это наследственное заболевание аутосомно-доминантного типа: для развития данной патологии достаточно передачи дефектного гена от одного из родителей (гена, отвечающего за продукцию фактора Виллебранда).

Распространенность болезни Виллебранда составляет около 120 человек на 1 миллион. Тяжелые формы наблюдаются примерно у 1-5 человек из миллиона.

Лечение консервативное. Терапия состоит во введении препаратов, которые замещают фактор Виллебранда, замедляют растворение кровяных сгустков, увеличивают количество высвобождающегося фактора Виллебранда при кровотечении.

• Синонимы русские
• Ангиогемофилия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда – Юргенса.
• Синонимы английские
• Von Willebrand disease, Angiohemophilia, Willebrand-Juergens Disease.
• Симптомы

• Образование больших синяков, гематом даже при легких травмах;
• длительные, трудно останавливающиеся кровотечения при порезах и других повреждениях кожных покровов;
• длительные, трудно останавливающиеся кровотечения из носа;
• продолжительное кровотечение из десен после чистки зубов;
• обильные и длительные менструальные кровотечения;
• примесь крови в кале (при кровотечении из желудочно-кишечного тракта);
• примесь крови в моче (при кровотечении из мочеполового тракта).

Общая информация о заболевании

Болезнь Виллебранда – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свертываемости крови.

Процесс свертывания крови запускается при повреждении стенки сосуда. Он проходит ряд стадий, на каждой из которых необходимо присутствие определенных компонентов (факторов свертывания). В итоге образуется тромб (кровяной сгусток), который плотно закупоривает место повреждения, что предотвращает чрезмерную кровопотерю.

При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев образования кровяного сгустка. Это обусловлено генетическим дефектом, в результате которого в крови таких пациентов снижено количество одного из факторов свертывания крови – фактора Виллебранда (или он полностью отсутствует).

Фактор Виллебранда – сложный белок, необходимый для склеивания тромбоцитов между собой и прикрепления их к месту повреждения сосуда. Он вырабатывается в клетках внутренней стенки сосудов (эндотелиальных клетках). Также он препятствует преждевременной инактивации VIII фактора свертывания крови, выступая в роли его переносчика.

Заболевание развивается в случае присутствия дефектного гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда, и имеет аутосомно-доминантный тип наследования: при наличии дефектного гена у одного из родителей в 50  % случаев эта патология передается будущему потомству. В зависимости от комбинаций дефектных генов выделяют несколько типов болезни Виллебранда, отличающихся по выраженности своих проявлений.

• I тип характеризуется количественным дефицитом фактора Виллебранда легкой или умеренной степени выраженности. Наиболее легкая и распространенная форма. У трех из четырех пациентов с болезнью Виллебранда I тип заболевания.
• При II типе наблюдается качественный дефицит фактора Виллебранда. Его количество в крови может быть нормальным или несколько сниженным, но его функциональная активность будет значительно нарушена. Это объясняется синтезом данного фактора с измененной молекулярной структурой. Этот тип подразделяется на несколько подтипов, каждый из которых имеет свои особенности.
• III тип – наиболее тяжелая форма, которая встречается редко. Характеризуется крайне низким уровнем либо полным отсутствием фактора Виллебранда.

В большинстве случаев (при I типе заболевания) болезнь Виллебранда протекает со склонностью к повышенной кровоточивости. Могут возникать трудноостанавливаемые кровотечения при порезах, ранах, кровотечения из носа, из десен после чистки зубов. Подкожные и внутрисуставные гематомы могут формироваться даже после легких травм. У женщин основной жалобой бывают обильные и длительные менструации.

Прогноз заболевания при I типе обычно благоприятный. Серьезные, угрожающие жизни кровотечения могут возникать при II и III типах.

Кто в группе риска?

• Лица, близкие родственники которых страдают болезнью Виллебранда. Генетическая предрасположенность является основным фактором риска. Если у одного из родителей имеется дефектный ген этого заболевания, то в 50  % случаев патология передается потомству.

1. Диагностика
2. Ключевое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования, которые необходимы для выявления дефицита фактора Виллебранда, оценки показателей свертывающей системы крови.
3. Лабораторные исследования

• Антиген фактора Виллебранда. Метод служит для количественного определения фактора Виллебранда в крови. При I типе заболевания уровень данного показателя снижен. При III типе фактор Виллебранда практически отсутствует, при II типе его уровень может быть снижен незначительно, но нарушена его функциональная активность.
• Агрегация тромбоцитов с ристоцетином в плазме. Данное исследование показывает эффективность действия фактора Виллебранда. Ристоцетин – антибиотик, который стимулирует агрегацию (склеивание) тромбоцитов. При болезни Виллебранда она будет снижена.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). АЧТВ – время, за которое образуется сгусток после добавления в плазму крови специальных реагентов. Этот показатель имеет большое значение для выявления недостатка определенных факторов свертывания. При болезни Виллебранда это время увеличено, что говорит о снижении способности к формированию кровяного сгустка.
• Определение коагулянтной (свертывающей) активности VIII фактора. При болезни Виллебранда она может быть нормальной или сниженной.
• Время кровотечения – интервал от начала кровотечения до его остановки. При болезни Виллебранда увеличено.
• Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер). Комплексный анализ различных звеньев системы гемостаза, оценка которых необходима при любых нарушениях свертывания крови.

• Общий анализ крови. Позволяет количественно оценить основные параметры крови. При болезни Виллебранда количество тромбоцитов находится в пределах нормы, уровень эритроцитов и гемоглобина может быть снижен.

Основное значение в диагностике болезни Виллебранда имеют лабораторные анализы. Инструментальные исследования служат для диагностики ее возможных осложнений: различных кровотечений, кровоизлияний.

•           Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС). Обследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопа. Позволяет выявить изменения в стенках данных органов, обнаружить источник кровотечения (например, язву желудка).
•           Ультразвуковое исследование (УЗИ). Позволяет визуализировать внутренние органы и выявить свободную жидкость (кровь) в полостях. Это необходимо для диагностики внутренних кровотечений, которые при болезни Виллебранда бывают особенно интенсивными.

Лечение

Лечение болезни Виллебранда консервативное. Оно направлено на увеличение количества фактора Виллебранда в крови и восстановление параметров свертываемости крови. Применяются следующие группы препаратов:

•           препараты, содержащие VIII фактор свертывания крови и фактор Виллебранда – служат для восполнения дефицита фактора Виллебранда и могут использоваться при любых формах заболевания;
•           препараты, усиливающие высвобождение запасов фактора Виллебранда из сосудистой стенки – могут быть эффективны при I и некоторых формах II типа заболевания;
•           гормональные контрацептивы (эстрогены, содержащиеся в противозачаточных таблетках, способствуют увеличению количества и активности фактора Виллебранда) – могут применяться при длительных менструальных кровотечениях, обусловленных дефицитом фактора Виллебранда;
•           антифибринолитические препараты – препараты, которые замедляют разрушение факторов свертывания крови, это помогает сохранить уже сформировавшиеся кровяные сгустки; могут назначаться до и после хирургических манипуляций, удаления зубов и прочих инвазивных процедур.

Профилактика

Болезнь Виллебранда – наследственная патология. Если в семье есть родственники, страдающие ею, при планировании беременности рекомендуется пройти генетическое обследование, оценивающее вероятность передачи дефектного гена будущему потомству.

Рекомендуемые анализы

Болезнь Виллебранда

Синдром Виллебранда, характеризующийся спонтанными кровотечениями, может быть унаследован от родителей и развиться на фоне аутоиммунных, гормональных расстройств. В 80% случаев патология протекает бессимптомно до момента оперативных вмешательств и травм.

16.10.2017

Болезнь Виллебранда (БВ) — распространенное генетическое расстройство процессов свертывания крови. При БВ, как и при гемофилии, возникают спонтанные кровотечения. Определяющим здесь является состояние фактора фон Виллебранда.

Больше всего от болезни страдают органы с развитой сеткой мелких сосудов — желудок, матка и покрывные ткани, в том числе кожа. Влияет на течение болезни и группа крови: у людей с 1-й (0) группой осложнения случаются чаще.

Почему развивается болезнь Виллебранда (БВ)

В большинстве случаев патологию вызывает дефект гена в 12-й хромосоме. 1-й и 2-й виды болезни Виллебранда (60-80% случаев) наследуются по аутосомно-доминантному типу. То есть, БВ встречается в каждом поколении семьи, у лиц мужского и женского пола.

Третий вид БВ — когда у обоих родителей есть мутантный ген. Передается рецессивно, поэтому встречается лишь в 5% случаев, чаще — в родственных браках.

Синдром Виллебранда может быть приобретенным. Это случаи, когда человек страдает от аутоиммунных патологий, гипотиреоза, онкологии или заболеваний лимфатической системы.

Виды и симптомы

Существует 4 вида болезни Виллебранда.

1 вид

Весомых нарушений гемостаза нет. Именно поэтому большинство людей с такой формой БВ живут, не подозревая о том, что больны. Кровотечения возникают после операций, травм и стоматологических процедур. В анализах активность фактора Виллебранда (vWF) снижена на 10-40% от нормы.

2 вид

При 2 виде (20-30% случаев) уровень vWF в крови нормальный, но нарушена его структура. У второго вида заболевания есть подтипы:

• 2А — развивается по причине слишком быстрого расщепления vWF;
• 2В — тромбоциты не реагируют на «команды» фактора Виллебранда из-за сходства с рецепторами на их стенках;
• 2М — нарушено взаимодействие vWF и тромбоцитов;
• 2N — отсутствие реакции между vWF и 8 фактором свертывания крови.

3 вид

Самый тяжелый вид БВ, характеризуется полным отсутствием фактора Виллебранда в плазме крови, тромбоцитах и стенках сосудов, где он вырабатывается. Титры VIII фактора падают ниже 10%.

4 вид

Тромбоцитарный вид схож с фенотипом 2В и обусловлен мутацией генов, связанных с формированием тромбоцитов.

Все типы болезни проявляются в виде спонтанных кровотечений:

• желудочных (синдром Гейде);
• носовых;
• маточных;
• после хирургических вмешательств и стоматологических процедур.

Также у людей с БВ легко образуются синяки и гематомы на коже.

Как диагностируют синдром Виллебранда

Диагностику болезни проводят по гемостазиограмме (коагулограмме) — расширенному анализу свертывающей системы крови, исследованиям на активность vWF, ADAMTS-13 и VIII фактора свертывания.

Такие анализы выполняют только в узкоспециализированных Центрах, занимающихся изучением нарушений гемостаза. Например, в лаборатории патологии гемостаза при МЖЦ на Таганке.

Можно ли вылечить БВ

Полностью излечить болезнь Виллебранда невозможно, как и устранить дефект гена, ее вызывающий. Людям с БВ назначают терапию для предупреждения кровотечений — особенно, послеоперационных и послеродовых. Это препараты, повышающие уровень vWF в крови — десмопрессин, антигемофильный фактор и другие.

Женщинам, страдающим от обильных месячных, меноррагии, прописывают оральные контрацептивы.

По поводу сдачи, расшифровки анализов и лечения болезни Виллебранда можно обратиться к врачам-гемостазиологам Медицинского женского центра.